2022年發(fā)表于《現(xiàn)代化工》的文獻(xiàn)《利普斯他汀的微填充床連續(xù)流動(dòng)加氫》，對(duì)利普斯他汀的微填充床連續(xù)流動(dòng)加氫工藝進(jìn)行了探索。課題組采用微填充床反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了利普斯他汀連續(xù)流動(dòng)加氫合成奧利司他，相較于傳統(tǒng)高壓加氫釜工藝，連續(xù)流動(dòng)加氫工藝節(jié)約鈀催化劑80%，產(chǎn)率提升 5%。歐世盛H-Flow 全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀在研究中被用作利普斯他汀微填充床連續(xù)流動(dòng)加氫合成奧利司他的核心反應(yīng)設(shè)備，為整個(gè)連續(xù)加氫工藝的開(kāi)展提供了硬件支撐。

H-Flow全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀

H-Flow基于微反應(yīng)加氫技術(shù)，將高純氫氣與連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)物在裝有催化劑的微填充柱內(nèi)混合并發(fā)生反應(yīng)，結(jié)合全流程自動(dòng)控制、在線實(shí)時(shí)檢測(cè)、樣品自動(dòng)采集功能讓加氫反應(yīng)從此變得安全、高效、節(jié)能。本儀器適用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)加氫工藝開(kāi)發(fā)及催化劑快速篩選，同時(shí)，高通量版可實(shí)現(xiàn)通風(fēng)櫥內(nèi)加氫產(chǎn)品公斤級(jí)定制生產(chǎn)。

01 氫源靈活：

可與氫氣鋼瓶直接連接，也可選配高壓高純氫氣發(fā)生器。

02 過(guò)程強(qiáng)化:

整個(gè)加氫過(guò)程全流程控制，避免批次間差異。加氫過(guò)程強(qiáng)化，反應(yīng)時(shí)間縮短至3min內(nèi)。

03 一機(jī)多用:

可實(shí)現(xiàn)條件篩選mg和g級(jí)產(chǎn)品制備及催化劑壽命評(píng)價(jià)，高通量版本可實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)產(chǎn)品制備。

04 本質(zhì)安全:

反應(yīng)器體積小，裝置具有本質(zhì)安全屬性。設(shè)備體積小，可放置在通風(fēng)櫥內(nèi)工作。

05 應(yīng)用廣泛:

200℃反應(yīng)溫度和10MPa系統(tǒng)工作壓力，適合廣泛的加氫應(yīng)用。

研究亮點(diǎn)及意義

將微填充床反應(yīng)器引入利普斯他汀加氫工藝，突破了該反應(yīng)長(zhǎng)期依賴傳統(tǒng)高壓加氫釜的現(xiàn)狀，實(shí)現(xiàn)了連續(xù)流動(dòng)加氫的技術(shù)創(chuàng)新，同時(shí)依托微反應(yīng)器特性實(shí)現(xiàn)體系高效傳質(zhì)、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)化、反應(yīng)本質(zhì)安全的多重突破。

該研究豐富了微反應(yīng)連續(xù)加氫技術(shù)在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用研究，為微填充床反應(yīng)器在非均相催化加氫反應(yīng)中的工業(yè)化應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與理論支撐；為醫(yī)藥、精細(xì)化工領(lǐng)域的傳統(tǒng)間歇式加氫工藝改造提供了研究思路。

導(dǎo)圖

實(shí)驗(yàn)方法

>>>>材料及設(shè)備

材料試劑：采用大邦生物的利普斯他汀庚烷原料液（濃度 50mg/mL，HPLC 純度 85%~88%）及對(duì)應(yīng)標(biāo)樣、奧利司他標(biāo)樣。催化劑和氫氣均為工業(yè)級(jí)。

核心設(shè)備：主要包括歐世盛公司的H-Flow -S05 全自動(dòng)加氫反應(yīng)儀；以及美國(guó)沃特世的E2695 高效液相色譜儀。

>>>>工藝流程

利普斯他汀庚烷溶液經(jīng)泵輸送至氣液混合器，與氫氣充分混合后進(jìn)入裝填催化劑的微填充床完成加氫反應(yīng)；反應(yīng)液經(jīng)換熱器冷卻、氣液分離器分離后，直接進(jìn)入結(jié)晶工序，全程采用連續(xù)流動(dòng)模式。為方便前后不同工藝的銜接，優(yōu)先考查庚烷為溶劑的反應(yīng)條件。

>>>>分析方法

采用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)產(chǎn)物。奧利司他檢測(cè)選用納微C18色譜柱，設(shè)定檢測(cè)波長(zhǎng)195nm、流動(dòng)相乙腈：水 = 85:15 、柱溫30℃等條件；通過(guò)氮?dú)獯蹈筛椤⒘鲃?dòng)相定容、過(guò)濾等前處理方式制備樣品，以外標(biāo)法測(cè)定利普斯他汀和奧利司他濃度，并依據(jù)對(duì)應(yīng)公式計(jì)算反應(yīng)轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)物產(chǎn)率。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

>>>>催化劑篩選

在固定反應(yīng)條件下，對(duì) 4 種不同負(fù)載量和載體的鈀基催化劑進(jìn)行活性篩選，結(jié)果顯示 5% Pd/C 與 1% Pd/Al?O?催化活性相當(dāng)（轉(zhuǎn)化率 100%、奧利司他純度 91.02%），但 1% Pd/Al?O?具有不易燃、載鈀量低、成本低的優(yōu)勢(shì)，故確定為優(yōu)秀催化劑。

>>>>工藝參數(shù)優(yōu)化

以 1% Pd/Al?O?為催化劑，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)確定各工藝參數(shù)，且所有參數(shù)均兼顧反應(yīng)效率、產(chǎn)物純度、設(shè)備成本與安全性。

反應(yīng)溫度：50℃以上可實(shí)現(xiàn)100%轉(zhuǎn)化，但高溫會(huì)導(dǎo)致奧利司他脫羧基反應(yīng)，降低產(chǎn)物純度；故50℃為優(yōu)先。

氫化壓力：1MPa 即可實(shí)現(xiàn) 100% 轉(zhuǎn)化率，高于 1MPa 無(wú)明顯提升。考慮到安全因素及設(shè)備建造成本，選擇反應(yīng)壓力為 1 MPa。

氫氣利普斯他汀摩爾比：理論摩爾比 2:1 轉(zhuǎn)化率不足；隨著氫氣利普斯他汀摩爾比增加，轉(zhuǎn)化率升高，但增至 5∶1時(shí)，轉(zhuǎn)化率反而降低，可能是由于氣體流速增大，縮短了物料停留時(shí)間；氫氣利普斯他汀摩爾比為3∶1。

質(zhì)量空速：0.1~0.3h?1 可100%轉(zhuǎn)化，空速過(guò)低會(huì)因停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)降低奧利司他純度，過(guò)高則反應(yīng)不充分。有效為 0.3h?1。

>>>>中試放大實(shí)驗(yàn)

采用 sS50 中試設(shè)備將工藝放大 30 倍進(jìn)行驗(yàn)證，并與傳統(tǒng)高壓氫化釜工藝參數(shù)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示：微填充床工藝與高壓釜工藝轉(zhuǎn)化率均為 100%，但微填充床工藝產(chǎn)率提升至 96.54%、奧利司他純度達(dá) 93.03%，顯著優(yōu)于高壓釜工藝（產(chǎn)率 91.41%、純度 87.78%）。

主要結(jié)論

微填充床連續(xù)流動(dòng)加氫工藝可成功實(shí)現(xiàn)利普斯他汀向奧利司他的轉(zhuǎn)化，優(yōu)化后工藝條件為：氫氣壓力 1MPa、溫度 50℃、庚烷為溶劑、原料濃度 50mg/mL、氫氣 / 利普斯他汀摩爾比 3:1、質(zhì)量空速 0.3h?1，催化劑為 1% Pd/Al?O?。

相較于傳統(tǒng)高壓加氫釜工藝，該新工藝可節(jié)約 80% 鈀催化劑，產(chǎn)物產(chǎn)率提升 5%，且?jiàn)W利司他純度更高，降低了后續(xù)結(jié)晶純化的成本與負(fù)擔(dān)。

微填充床反應(yīng)器通過(guò)強(qiáng)化氣液傳質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)參數(shù)的精確控制，持液體積小使其具備本質(zhì)安全特性，設(shè)備自動(dòng)化程度高、操作簡(jiǎn)便，催化劑固定床形式也便于在線再生，進(jìn)一步降低催化劑成本。

主要圖表

圖1 利普斯他汀加氫反應(yīng)流程

表1 不同類型加氫催化劑篩選結(jié)果

表2 反應(yīng)溫度對(duì)氫化的影響

表3 反應(yīng)壓力對(duì)氫化的影響

表4 氫氣/利普斯他汀摩爾比對(duì)氫化的影響

表5 質(zhì)量空速對(duì)氫化影響

表6 和高壓氫化釜工藝對(duì)比

參考文獻(xiàn)

郭遠(yuǎn)良，張吉松，彭 瀅，等. 利普斯他汀的微填充床連續(xù)流動(dòng)加氫［J］. 現(xiàn)代化工，2022，42（8）：225-228.